壹、前言
阿茲海默症(Alzheimer’s
disease, AD)是一種常見於老年群體的神經退行性疾病。在2021年，國際阿茲海默症協會(Alzheimer
Disease International，ADI)在《2021年世界阿茲海默症報告》中表示AD的全球流行率約為5500萬人，據報導顯示，全球約有75%的失智症患者未被確診，約為4100萬人。AD具有潛在的發病和進行性損害的行為和認知功能，包括記憶、理解、語言、注意力、推理和判斷(Kumar et al.,
2022)。儘管失智症給世界帶來了重大的公共衛生問題，但迄今為止，只有五種治療AD的藥物得到批准，且只涉及兩類藥物，而這些藥物的作用是控制症狀，並不是改變疾病的進程(Briggs et
al., 2016)。AD被認為是一種多因素疾病，與多種危險因素相關，如年齡增長、遺傳因素、頭部損傷、血管疾病、感染和重金屬、微量金屬因素等(Breijyeh
& Karaman, 2020)。雖然AD不可治癒，但是 AD的預防是很有必要性的。創傷性腦損傷(Traumatic
brain injury ,TBI) 是指外力對頭部造成的損傷，導致意識改變或喪失(Weiner et
al., 2013)。TBI是軍事人員和平民的一個重大健康問題，因為它可以導致長期的神經精神和失智症相關的問題(Patel et
al., 2019; Hasoon, 2017)。在已經完成了新的綜述和薈萃分析，將其納入了預防失智症的12個風險因素的生命過程模型。在治療12個失智危險因素中，人口歸因分值(Population
Attributable Fraction，PAF)與發生TBI後患失智的相對風險（95%可信區間）為1.8（1.5-2.2）。因此理論上可以預防或推遲AD的發生(Livingston
et al., 2020)。TBI是一個毀滅性的公共衛生問題，全球每年新增5000萬例。TBI的死亡率很高，占所有年齡段所有損傷相關死亡的30%-40%(Maas
et al., 2017)。臨床和臨床前研究已經闡明了TBI可能影響或加劇AD和AD相關失智(AD/ADRD)的多個病理過程的多種機制。美國國立衛生研究院主辦三年一次的ADRD峰會，為其研究議程提供資訊，2019年的ADRD峰會首次強調“TBI和AD/ADRD風險”是該領域的一個新興主題(Dams-O'Connor
et al., 2021)。本文旨在對AD的預防因素TBI與AD關係的研究進展進行綜述。
貳、Aβ和Tau在AD發病機制中的角色
AD是一種複雜的、多因素的、與年齡和性別相關的、進行性的人類大腦和中樞神經系統(Central Nerve System，CNS)神經退行性疾病，其臨床過程是高度可變的、異質性的、極其危險的，而最終結果卻是致命的(Zhao et al., 2020)。目前有兩種主要的科學理論來解釋這種疾病的原因。Tau蛋白或β-澱粉樣蛋白（amyloid-protein , Aβ）與大腦中蛋白質的積累有關，可能會引起神經毒性，影響腦細胞的功能，導致已知的AD症狀(EClinicalMedicine,
2021)。AD的兩個突出的神經病理學特徵包括以老年斑形式Aβ沉積在細胞外與細胞內和過度磷酸化的Tau蛋白組成的神經纖維纏結（Neural Fibrillary Tangles，NFT）的積累，這兩種物質都是高度不溶性、密集排列的細絲(Baker et al., 2018)。Aβ沉積和Tau過度磷酸化形成的NFT可能促進星形膠質細胞的活化和積累。反應性星形膠質細胞在神經炎症中釋放促炎介質和細胞毒性分子，這些作用加劇了AD的病理學(Heneka et al., 2015)。而Aβ清除不足而不是Aβ產生過多被認為是一個主要的因果因素，因為這反過來可能會引發神經炎症、進行性突觸喪失，最終導致認知能力下降(Nalivaeva & Turner, 2019)。A β、Tau蛋白是在大腦中引發AD的有害蛋白，只有通過日常生活針對性的預防措施，減少或及時清除A β、Tau蛋白，才可以在一定程度上預防AD。
一、A β與AD
Aβ在AD發病機制中的核心和早期作用得到了眾多基因、生物標誌物和全基因組關聯研究的支持，這些研究包括家族性(早發型)和散發性(晚發型)AD(Tolar et al., 2020)。澱粉樣蛋白級聯假說提示Aβ沉積是AD發病的關鍵，可能與澱粉樣蛋白Aβ分泌增加或清除異常有關(Selkoe & Hardy, 2016)。Aβ是澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的裂解產物，具有神經保護和神經毒性作用(Ikonomovic et al., 2017)。AD的確切病因尚不清楚，但在AD患者的大腦中觀察到與Aβ相關的異常，如Aβ聚集錯誤。在AD發展過程中，Aβ單體聚集成低聚物和纖維，對神經細胞有毒害作用，從而造成腦損傷(Yang et al., 2017)。在AD的早期，Aβ寡聚體形成，進一步聚集成原纖維，最終形成不溶性老年斑(Chen et al., 2017)。Aβ斑塊，尤其是在它們更複雜的狀態下，對腦組織是有害的，它們會破壞神經元進程和突觸，它們可能是有害的Aβ低聚物的來源，局部神經膠質細胞會產生毒性炎症環境(Walker, 2020)。全身炎症的增加也被認為是通過增加Aβ負荷而導致AD發展的一種可能機制(Irwin & Vitiello, 2019)。除了不溶性Aβ斑塊外，可溶性低聚物被認為是Aβ的高毒性和致病性形式。Aβ寡聚體是AD發病早期發現的無纖維Aβ結構，在AD小鼠模型和人類患者中其水平均升高。Aβ寡聚體誘導可塑性功能障礙、突觸退化和氧化應激，是導致AD的神經元損傷的原因(Viola & Klein, 2015)。雖然Aβ常常作為臨床診斷AD的一個重要依據之一。然而，目前有關於健康對照組Aβ沉積的研究，資料雖然有限，但這些Aβ成像研究表明，大約20%-30%的健康老年人存在顯著的Aβ沉積(Rodrigue et al.,
2009)。最近的縱向Aβ和Tau正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)成像研究進一步證明了Aβ在驅動Tau病理和AD患者認知能力下降中的上游作用。這些研究表明，在Tau病理學從內側顳葉向新皮質擴散之前，皮質Aβ負擔必須達到一個臨界閾值，從而加速認知能力的下降(Hanseeuw et al., 2019)。雖然在Aβ假說中，Tau過度磷酸化被認為是Aβ沉積的下游事件，但同樣有可能的是，Tau和Aβ在平行途徑中導致AD並增強彼此的毒性作用(Scheltens et al., 2016)。綜上表明，利用Aβ在大腦中沉積的含量來診斷AD存在一定差異。即不能僅靠A β就可明確診斷是否患有AD，還需要通過其它介質來確定是否真正患有AD疾病。
二、Tau蛋白與AD
Aβ促進AD的發展，並引發Tau病理學和神經退行性變的有害級聯反應(Busche & Hyman, 2020)。越來越多的證據表明，血液磷酸化Tau是一種很有潛力的生物標誌物，可以改善AD患者的診斷和分期，並使試驗成為可能。在一項對AD患者進行的橫斷面研究中，磷酸化tau異構體被用作診斷性生物標記物來跟蹤疾病進展(Barthelemy et al., 2020)。 然而，目前尚不清楚遺傳因素如何通過改變腦內Tau病理學的傳播來調節個體易感性和疾病進展速度。據報導，晚發性AD風險基因功能與Tau分泌之間存在一些機制性聯繫(Yan et al., 2016)。Tau蛋白是一種調節微管和穩定軸突的神經元結構蛋白。磷酸化Tau (P-Tau)形成成對的螺旋細絲並聚集成NFT，在神經退行性疾病中容易觀察到(Edwards et al., 2017)。在病理學上，AD是由Tau蛋白過度磷酸化引起的神經元和腦內兩種典型蛋白沉積的大量損失，即細胞外Aβ斑塊和細胞內NFT (Mielke et al., 2014)。AD早期，Aβ蛋白誘導的突觸改變是導致AD的主要原因，而在AD後期，Tau蛋白過渡磷酸化的積累促進突觸退變，這是導致失智的決定性因素(Hyman, 2011)。病理過度磷酸化Tau蛋白導致其寡聚並形成成對的螺旋碎片，形成AD神經纖維纏結的核心。此外，還觀察到Tau病理學以類似朊病毒的方式在細胞中擴散(Clavaguera et al., 2015)。病理性Tau蛋白被過度磷酸化，聚集成不可溶解的NFT。細胞內毒性聚集物的積累，以及穩定微管的可溶性Tau蛋白的丟失，可能協同導致神經元存活受損，這與AD的NFT負荷和認知能力下降有很強的相關性(Iba et al., 2013)。在病理條件下，與Tau相互作用的蛋白也可參與Tau的非生理變化，導致神經退行性疾病的發展。Tau相互作用的夥伴和相關分子通路既可以啟動和驅動Tau病理，也可以通過減少Tau病理改變或炎症而發揮神經保護作用(Sinsky et al., 2021)。 Feng等人還發現，Tau的積累通過抑制IST1（與ESCRT-III相關的IST1因子）的表達來抑制自噬體-溶酶體融合，而IST1又抑制了ESCRT-III（轉運III所需的內體分選複合物）的形成，揭示了AD慢性進展中Tau沉積和自噬損傷的惡性循環(Feng et al., 2020)。Tau蛋白與其它分子的相互作用原理對神經的保護或者是摧毀尚不知道其原理和機制，導致在一定程度上對AD的治療增加了難度。
參、Aβ和Tau在TBI發病機制中的角色
目前，改善使用中的TBI患者生活的干預措施，包括藥物治療、手術和康復治療，效果都不佳(Zhou et al., 2019)。雖然TBI是全球公共衛生面臨的突出健康危機，導致極高的死亡率和發病率，但不幸的是，目前缺乏有效的治療方案來管理TBI病例(Sivandzade et al., 2020)。TBI包括兩個階段的損傷，即最初的頭部創傷，通過外力導致腦組織的機械損傷，以及繼發的生化級聯反應，包括炎症、細胞凋亡、氧化應激和其他促使大腦進一步退化的病理生理學併發症(Li et al., 2018; Xie et al., 2019)。 TBI可導致認知功能障礙和APP、細胞外Aβ肽、細胞內含Tau的NFTs、炎症因子和趨化因子的釋放增加(Kokiko-Cochran et al., 2016)。死後大腦顯示增加的Aβ和Tau沉積是TBI的標誌。增加Aβ導致腦外傷後斑塊的形成。TBI介導的Tau蛋白沉積隨腦損傷的嚴重程度、類型、時間點和數量而變化(Kokiko-Cochran & Godbout, 2018)。與Tau一起，Aβ是TBI的候選生物標誌物，被認為在TBI相關神經退行性疾病的增強中發揮作用。儘管有這些證據，這些生物標誌物在慢性TBI相關症狀和預後中的作用仍有待瞭解(Pattinson et al., 2020)。研究發現TBI通過炎症依賴的基因表達和轉錄因子啟動促進Aβ斑塊和含Tau的NFT的形成(Green et al., 2020)。由此可見，Aβ、Tau蛋白在受到TBI後發生變化導致病情進一步加重，最終可能導致某些疾病的發生。通過比較AD的發病機制，發現在TBI後的Aβ、Tau兩種蛋白與AD有某種聯繫，進一步證明TBI是發生AD的一個危險因素。
一、Aβ與TBI
TBI後，功能失調的心源性休克(cardiogenic shock , CGS)破壞了抗氧化劑和氧化劑之間的平衡，導致谷氨酸興奮性毒性導致氧化應激(Koza & Linseman, 2019)。興奮性毒性是TBI的主要繼發性損傷機制。損傷後N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor Anti-N-methyl-D-aspartate
receptor , NMDAR)的啟動使APP治療從非澱粉樣變到澱粉樣變，這可能導致Aβ的增加(Lesne et al., 2005)。在嚴重和復發性輕度TBI後發現Aβ沉積，它與AD、失智和慢性創傷型腦病變(chronic traumatic encephalopathy，CTE)的病理過程和臨床進展有關(Ikonomovic et al., 2017; Stein et al., 2015)。TBI是Aβ異常的觸發事件，為檢測Aβ病理學提供了一個獨特的機會(Smith & Stewart, 2018)。臨床和實驗研究表明，Aβ及其前體β-APP的沉積是TBI後繼發性神經元和軸突損傷的標誌，可導致嚴重的、有時是致命的腦功能損傷(Scott et al., 2016)。在人類中受到嚴重TBI後立即觀察到彌漫性但非局灶性Aβ斑塊和腦液中Aβ升高(Gatson et al., 2013; Marklund et al., 2014)。與非TBI對照組相比，相關的TBI患者Aβ水準升高(Lejbman et al., 2016)。採用免疫組化法進一步觀察TBI是否加重APP/PS1小鼠海馬區Aβ斑塊沉積。研究提示TBI加速海馬區Aβ斑塊沉積(Wu et al., 2021)。另有研究表示輕度TBI是散發性AD的危險因素，損傷後Aβ的增加可能導致這種風險(Chaves et al., 2021)。即由TBI引起的Aβ異常積累過多，則將會加劇患AD的風險。
二、Tau蛋白與TBI
研究表明，單次中度或重度TBI後，Tau蛋白聚集的進程增加，提示TBI以時間和空間依賴性的方式加速Tau蛋白磷酸化和聚集。初始TBI後Tau錯誤折疊聚集物的形成可能進一步範本化參與原始蛋白質錯誤折疊種子形成的額外致病單位的積累，這些致病單位將範本化導致AD、CTE或Tau疾病的其他病理特徵(Edwards et al., 2020)。已經通過實驗證實，TBI誘導能夠在TBI後的一天內增加大腦皮層、杏仁核、海馬和腦幹的Tau負荷，並在撞擊的同側產生強烈的沉積(Edwards et al., 2020)。提示TBI通過誘導Tau過度磷酸化和聚集而成為Tau病的一個危險因素。高磷酸化tau蛋白促進NFTs在軸突中的積累，導致突觸活動受損，誘導細胞死亡，加重TBI後的繼發性損傷。例如，接種TBI小鼠腦勻漿的C57Bl/6J小鼠在接種後4、8和12個月表現出記憶缺陷和廣泛的磷酸化Tau(Zanier et al., 2018)。此外，缺血性TBI伴高同型半胱氨酸血症導致海馬體和皮質的高磷酸化Tau蛋白陽性神經元比對照組高700倍(Kovalska et al., 2018)。研究表明，腦缺血後不受控制的Tau病變的發展可能與Tau蛋白高磷酸化增加有關，這不僅是由於缺血發作，而且是由於Tau蛋白低聚物從腦組織清除受損所致(Back et al., 2020)。另有研究顯示，在TBI一周後，與偽手術組小鼠相比，誘導小鼠在對側大腦中顯示了穩健的沉積。TBI 6個月後觀察到Tau水準升高，可轉化為行為和臨床症狀的加重(Edwards et al., 2020)。組織病理學檢查顯示輕微TBI對Tau改變的長期影響顯示9個月後NFT大量形成，這與行為缺陷有關(Yoshiyama et al., 2005)。TBI患者和對照組之間的血漿Tau水準僅在急性時間點有顯著差異，與聯合對照組相比，輕度TBI患者的平均Tau升高了58.6%， 輕度TBI組Tau水準迅速下降，72h時明顯低於急性時間點，Tau水準在72小時到2周之間升高，在2周到3個月之間沒有顯著變化，在3到12個月之間顯著下降。這表明輕度TBI患者Tau水準隨時間的變化很大(Clarke et al., 2021)。Zanier等人發現，在野生型小鼠中，一次嚴重TBI觸發P-Tau病理學，損傷後至少12個月，P-Tau病理學在大腦中擴散(Zanier et al., 2018)。所以一旦當Tau在大腦中積累過多時，將對大腦的產生危害，導致人的行為上有了缺陷。此時，又進一步加劇了患AD的風險。值得注意的是，並不是在所有的重複性TBI動物模型中都能檢測到Tau蛋白的改變，需要做更多的工作來解決如損傷方案、遺傳背景等這些差異(Alyenbaawi et al., 2020)，這也就給證實AD與TBI相關工作增加了難度。
肆、AD與TBI
中度或重度腦外傷後皮質神經元和海馬神經元的丟失可導致長期功能損害(Sarkar et
al., 2020)。神經元損傷後啟動的小膠質細胞也可能與神經退行性變的誘導有關，神經退行性變導致Tau蛋白過度磷酸化和聚集(Shi et
al., 2019)。 雖然小膠質細胞可能通過清除細胞碎片和死細胞而產生有益的作用，但啟動的小膠質細胞產生的促炎性細胞因子的過度生成似乎是導致TBI病理進展的原因之一( Popiolek-Barczyk
et al., 2020)。AD的前驅期很長，進展緩慢，通常跨越在10年左右，相比之下，TBI是一種發病迅速的疾病，可發生在任何年齡段的頭部。有人認為，TBI增加了隨後發生AD的風險(Mendez,
2017)。在彙集了17項佇列研究的研究中，TBI受試者的AD發病率明顯高於非TBI受試者。這一發現加強了TBI可能導致神經退行性疾病的證據(Zhang et
al., 2021)。TBI後發生失智的終生概率約為1.8×背景風險。更嚴重的損傷後，或在重複TBI的情況下，損傷越多，風險越高，提示劑量-反應關系(Fann et
al., 2018; Li et al., 2017)。最近進行的一項包含21項研究的薈萃分析得出結論，輕度TBI確實會增加患失智症的風險。在彙集了21項研究的結果後，經計算得出，先前有輕度TBI的人患失智症的可能性是其他人的1.96倍(Snowden
et al., 2020)。TBI與AD或CTE等神經退行性疾病的發病率升高有關。在實驗模型中，彌漫性軸突損傷引發TBI後神經退行性變，軸突損傷導致沃勒氏退行性變以及Aβ和高磷酸化Tau病變(Graham et
al., 2020)。輕微TBI對大腦微觀結構影響的死後研究發現，Aβ斑塊和含Tau內NFT與AD中觀察到的蛋白質相似(Washington
et al., 2016)。TBI誘導Aβ和磷酸化Tau蛋白的釋放和沉積增加，形成APs和NFTs，介導AD發病，特別是在AD進展的早期(Puntambekar
et al., 2018)。由此懷疑，AD與TBI可能通過Aβ和Tau蛋白介質存在某種聯繫。
血腦屏障(Blood
Brain Barrier，BBB)的物理和代謝障礙在維持腦內穩態中起著至關重要的作用(Sivandzade
et al., 2020)。即使是輕微的頭部撞擊，TBI也可能導致BBB的破壞，並導致外周免疫細胞和血漿蛋白進入大腦(O'Keeffe
et al., 2020)。研究發現，通過BBB轉運蛋白將Aβ從大腦運輸到血液中，在降低大腦中Aβ水準方面起著重要作用(Xin et
al., 2018)。TBI後，血管內皮細胞等神經血管單位（Neurovascular
unit，NVU）的損傷會損害BBB(Paudel
et al., 2019)。TBI引起BBB破裂，血清蛋白進入大腦，導致血漿Aβ肽外滲到腦液室，引起AD的病理改變(Sharma et
al., 2021)。從TBI到AD，疾病的發展軌跡。TBI破壞BBB，導致外周促炎細胞因子和可溶性Aβ和Tau蛋白的浸潤,這些因素共同作用可能促進AD(Green
et al., 2020)。TBI引發神經退行性疾病如AD的機制尚不清楚。但研究發現，TBI加重了APP/PS1小鼠的海馬依賴型學習記憶障礙，海馬細胞密度降低，突觸丟失，海馬A β斑塊積聚增加，Aβ相關CNS炎症反應增加。在APP/PS1小鼠模型中，TBI加重AD的病理過程，加速AD的發展，至少部分是通過改變小膠質細胞的啟動和表型而加重AD的病理過程，加速AD的發生(Wu et
al., 2021)。除此之外，在TBI發生的時間越近，失智症的風險就越大，導致一些人患有早發性AD(Livingston
et al., 2020)。在TBI後6個月內失智風險最高，並隨創傷次數增加而增加。TBI的風險高於其他部位骨折，在排除TBI發病2年內發生失智的患者後，風險仍然較高，以減少反向因果偏差(Fann et
al., 2018)。
AD與TBI危害關係上，TBI會導致雙側海馬體和右側內側眶額皮質體積減小(Martindale
et al., 2020)。研究發現，在閉合性頭部損傷後，左側海馬體的某些區域有顯著的神經元細胞死亡(Georges
& M, 2022)。利用體外模型類比衰老的大腦，證明了雙負荷Aβ沉積和TBI導致急性神經元死亡的增加(Streubel-Gallasch
et al., 2021)。由於Aβ是一種神經毒性物質，缺血後誘導神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞和小膠質細胞的病理胞內機制，導致神經元和膠質細胞死亡(Ulamek-Koziol
et al., 2020)。細胞內Tau異常可通過破壞細胞內貨物運輸導致神經元死亡，而退化的神經元會釋放Tau胞外低聚物。體外研究表明，與對照組相比，未聚集Tau蛋白的加入增加了Tau蛋白處理細胞中死亡的細胞數量(Gomez-Ramos
et al., 2006)。這表明Aβ沉積和Tau磷酸化聚積都會影響神經元細胞的生理進程。神經元細胞死亡對大腦的發育及可塑性是不利的。當有大量的神經元細胞面臨死亡時，人類大腦將會受到不可逆轉的危害。由於相似的空間神經退行性改變的模式，TBI和AD有共同的社交缺陷。研究表明，TBI和AD有一個共同的神經解剖模式，即大腦退化，這是語言流利性缺陷的基礎(Rostowsky
& Irimia, 2021)。即TBI與AD由於大腦退化導致語言系統功能受到損害，也有可能由於TBI造成AD且進一步惡化破壞了語言功能的穩定性。
伍、結論與展望
TBI與AD的發病率較高且兩者之間的關係極其複雜，研究表明在一組有TBI病史的人群中相比健康人群患AD的風險更高。Aβ與Tau蛋白是引發AD的炎症因子，TBI後大腦產生Aβ與Tau蛋白，當兩種蛋白過度積累時將進一步加重AD的病理進程，引發AD的病變。AD常見於老年人群體，主要表現為認知障礙，隨著年齡的增長，病情的加重，AD患者將面臨死亡。從早年開始預防AD，就要減少或阻止AD危險因素的產生，及時清除或者減少大腦中產生的A β和Tau蛋白，防止Aβ和Tau蛋白在大腦中大量積累，減少Aβ和Tau蛋白對大腦的損害。通過避免TBI的發生，減少Aβ和Tau蛋白的產生，提高大腦可塑性，增強自身體質能力，可以在一定程度上可預防AD。此外，通過研究TBI的治療方法，清除或減少Aβ和Tau蛋白在大腦的沉積，減少TBI併發症的發病。並且對Aβ與Tau的治療應用至AD的治療，這將有助於AD等疾病的藥物開發與治療。
第一作者：車土玲，寧德師範學院醫學院學生
通訊作者：蘇裕盛，寧德師範學院醫學院專任 教授 / 醫學博士 / 醫師
全文登錄於 慈惠學報18期，參考文獻(略)
