摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的失智疾病，主要表现为记忆减退和认知功能障碍，对患者的日常生活造成严重影响。β淀粉样蛋白和Tau蛋白是AD的关键病理特征。AD可分为早发型AD和晚发型AD，早发型AD主要由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因的特异性突变引起；晚发型AD主要与载脂蛋白E基因、GTP环化水解酶基因和钾离子通道相关基因有关。基因检测可用于AD的早期干预和防范，也有助于治疗。本文综述了基因检测在AD中的应用研究进展，旨在为基因促进AD发病机制的研究及其早期干预和治疗提供参考。
前言
阿尔茨海默病（AD）是全球失智的主要原因，其发病率在未来50年预计将增加三倍。在疾病的初级阶段，海马旁大脑区域受到影响，随着疾病的进展，脑总容量减少35%。所有AD病例中，有一小部分与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）基因的显性基因突变有关，并且通常与65岁前出现临床症状的早发型疾病有关。大多数患者表现出迟发性阿尔茨海默病（LOAD），该病在晚年出现，主要与载脂蛋白E（APOE）基因中E4等位基因相关。
1 AD的发病机制
AD的神经病理学定义为含有β-淀粉样蛋白（Aβ）的细胞外斑块的积累以及细胞内含Tau的神经原纤维缠结的增加。现如今认为Aβ异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化为AD的主要发病机制。
1.1 Aβ异常沉积
根据淀粉样蛋白假说，突触功能障碍和神经退行性变是由AD中淀粉样蛋白β的积累引起的。Aβ斑块的积累通常在临床表现前10-20年开始。Aβ的前体是APP，其在分泌酶的存在下被切割，产生Aβ肽。Aβ能诱导Tau蛋白的过度磷酸化，促进神经原纤维缠结的形成。
1.2 Tau蛋白过度磷酸化
Tau磷酸化受多种蛋白激酶和磷酸酶的调节。过度磷酸化的Tau富含成对螺旋丝（PHF），其在疾病早期阶段即可在脑脊液中检测到。Tau过度磷酸化导致Tau从微管解离并增强Tau聚集，影响突触功能。
2 基因突变与AD的潜在机制
AD病因学的研究主要来自早发型AD（FAD）家族形式的研究。遗传性AD主要由APP、PSEN1和PSEN2基因的特异性突变引起，这些基因对Aβ的产生至关重要。LOAD的病因受环境和遗传危险因素的严重影响，其中APOE基因是最强的遗传危险因素。
2.1 APP基因
APP由E1和E2亚结构域组成，Aβ的生成涉及β-分泌酶和γ-分泌酶的协同作用。在非淀粉样变性途径中，APP被α分泌酶裂解，产生可溶性sAPPα；在淀粉样变通路中，BACE1（β分泌酶）切割APP，产生Aβ肽。
2.2 PSEN1基因
PSEN1基因变异通过降低γ分泌酶的羧肽酶样活性，导致Aβ42的相对增加和Aβ40的生成减少。PSEN1蛋白由九个跨膜结构域组成，PSEN1突变通过减少短Aβ（如Aβ40）的产生或增加长Aβ（如Aβ42）的产生，影响β淀粉样蛋白的产生。
2.3 PSEN2基因
PSEN2及其同源物PSEN1是一种50kDa的多通道膜蛋白，具有9个螺旋跨膜结构域。PSEN2突变改变γ-分泌酶活性并导致Aβ42/40比值升高，其方式与PSEN1突变类似。
2.4 APOE基因
APOE是一种具有299个氨基酸的糖蛋白，主要作为脂质转运蛋白。APOE基因中E4等位基因是LOAD最强的遗传危险因素。
2.5 Aβ沉积
APOE影响AD风险和疾病进展的多种病理途径，包括Aβ聚集和清除。APOE4基因敲入小鼠表现出更高的Aβ斑块负荷，用针对APOE4的抗体可减少小鼠大脑Aβ的沉积。
2.6 Tau过度磷酸化
APOE还通过调控神经炎症反应影响AD疾病进程中tau蛋白病理的发生和发展。在转基因小鼠模型中，APOE4在受损神经元中过度表达，促进了tau磷酸化和神经元死亡。
2.7 神经炎症
炎症在神经退行性过程中起着关键作用，并受到APOE的调节。神经毒性反应性星形胶质细胞在功能障碍时获得毒性功能，失去对神经元的营养支持作用。大脑中的APOE蛋白主要由星形胶质细胞分泌。
2.8 脂质代谢失调
APOE以亚型依赖性方式介导脂质和胆固醇代谢。痴呆的APOE4携带者表现出几种脂质类别的水平降低。活化的小胶质细胞释放的25-羟基胆固醇可能影响星形胶质细胞中的脂质代谢和APOE的分泌。
综上所述，APOE4是影响AD发病机制的主要因素，它与Aβ聚集沉积、Tau过度磷酸化、神经炎症和脂质代谢失调等发病因素有着密切联系。基因检测在AD的早期干预和防范中具有重要应用前景，同时有助于AD的治疗。未来的研究应继续探索基因与AD发病机制之间的关系，为AD的早期诊断和个性化治疗提供更科学的依据。
